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▎药明康德践诺团队裁剪

免疫查抄点遏制剂现在还是成为多种类型的表率颐养接管。现在人人监管机构批准的免疫查抄点遏制剂主要针对两种不同类型的遏制性信号通路：神志性圆寂受体-1（PD-1）通路；细胞毒性T淋巴细胞关联抗原-4（CTLA-4）通路。

迢遥临床揣摸结果标明，PD-1/PD-L1单抗、CTLA-4单抗可区分阻断上述两条信号通路的活化，还原东说念主体免疫细胞对肿瘤细胞的膺惩才智。不外截止现在，临床上尚缺少能同期阻断上述两种信号通路，且安全性可不雅的颐养药物。

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卡度尼利单抗（cadonilimab，以下简称“卡度尼利”）是一种可同期靶向PD-1和CTLA-4的“first-in-class”双特异性抗体。近日，《柳叶刀》（THE LANCET）子刊THE LANCET Oncology发表了一项对于卡度尼利的1b/2期揣摸（COMPASSION-03测验）效果。

测验结果标明，卡度尼利颐养可为晚期（尤其是晚期宫颈癌）患者带来令东说念主饱读动的客不雅缓解率（ORR）和总生活期（OS），且卡度尼利颐养具有成心的安全性特征。总体而言，揣摸结果辅助卡度尼利单药颐养在晚期实体瘤患者中的临床应用，以及卡度尼利与其他疗法的连合颐养探索。

截图起原：THE LANCET Oncology

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临床前揣摸结果标明，卡度尼利的四价运筹帷幄使其在肿瘤微环境中与PD-1和CTLA-4具有高度诱骗活性。此外，由于卡度尼利不与Fc受体诱骗，因此其潜在幸免了Fc受体介导的一些效应，这将有助于显耀镌汰临床颐养中双特异性抗体的毒性。既往一项在澳大利亚开展的1a/1b期揣摸结果自满，在4 mg/kg或更高剂量的颐养下，卡度尼利可为实体瘤患者带来可不雅的抗肿瘤疗效和成心的安全性。

值得一提的是，卡度尼利在2022年6月被中国国度药品监督科罚局（NMPA）附条款批注上市，用于既往吸收含铂化疗颐养失败的复发或滚动性颐养，填补了人人肿瘤免疫颐养双特异性抗体药物以及中国晚期宫颈癌免疫颐养药物的空缺。

▲不同类型肿瘤的靶点抒发水仁和卡度尼利结构（图片起原：参考费力[2]）

多中心、灵通标签、1b/2期测验COMPASSION-03，旨在评估卡度尼利单药颐养晚期实体瘤和连合化疗颐养晚期不行切除或滚动性胃或胃食管诱骗部（G/GEJ）腺癌的疗效与安全性。论文强调，COMPASSION-03测验是“首个”针对PD-1/CTLA-4双免疫查抄点遏制剂颐养晚期实体瘤的多中心临床揣摸。

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本次发表裸露了240例吸收卡度尼利单药颐养的患者数据（其中，1b期揣摸在实体瘤患者中开展；2期揣摸在宫颈癌、食管鳞状细胞癌、肝细胞癌患者中开展）。

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COMPASSION-03测验在中国的30家病院开展，患者纳入表率包括：年纪≥18岁；组织学或细胞学确诊为不行切除的晚期实体瘤；至少一种系统性颐养决议失败；好意思国东部肿瘤互助组（ECOG）体能情景评分为0或1分；预期寿命跳跃3个月；至少有一处可测量病灶。

在2期揣摸中，宫颈癌部队患者的纳入表率还包括：疾病复发性或滚动性阶段吸收过的系统性颐养决议不跳跃两种；食管鳞状细胞癌和肝细胞癌部队的患者，疾病晚期阶段吸收过的系统性颐养决议不跳跃一种；悉数患者既往均未吸收过免疫查抄点遏制剂（包括PD-1单抗、PD-L1单抗和CTLA-4单抗）颐养。

本揣摸中卡度尼利的颐养剂量为：6 mg/kg（静脉输注，每2周一次）。此外，揣摸还在中国患者中评估了10 mg/kg（静脉输注，每2周一次）给药决议的安全性。COMPASSION-03测验1b期揣摸的主要至极是卡度尼利的安全性；2期揣摸的主要至极为ORR。

2019年1月18日至2021年1月8日历间，刻下测验共入组240例患者（1b期83例；2期157例）。在1b期揣摸剂量递加（6 mg/kg、10 mg/kg剂量）技术，未有患者发生剂量法例性毒性。需要指出的是，1b期揣摸中的83例晚期实体瘤患者，其肿瘤类型涵盖胃癌、宫颈癌、肝癌、食管癌、结直肠癌，以及肾癌等。

在2期（6 mg/kg剂量）揣摸中，111例女性患者入组宫颈癌部队；17例男性和7例女性患者入组肝细胞癌部队；15例男性和7例女性患者入组食管鳞状细胞癌部队。

悉数240例患者均被纳入安全性分析。举座而言，240例患者中有67例（28%）患者阐述了≥3级的颐养关联不良事件（TRAE），其中最常见的是贫血（7例）、食欲减退（4例）、脂肪酶升高（4例）、体重下跌（3例）、中性粒细胞计数下跌（3例）和输注关联响应（2例）。颐养关联严重不良事件的发生率为23%（54例），最常阐述的颐养关联严重不良事件为肝功能额外（4例）、免疫介导的心肌炎（3例）。

1b期入组的悉数83例患者均可评估肿瘤缓解情况。在数据截止时，这部分患者的中位随访时分为19.5个月，83例患者中有6例（7.2%）达到客不雅缓解。

2期揣摸中，宫颈癌部队的111例患者中有99例（89%）可评估肿瘤缓解情况。在数据截止时，这部分患者的中位随访时分为14.6个月，99例患者中有14例（14%）完满缓解、18例（18%）部分缓解。总体而言，这部分患者的ORR为32.3%、疾病范围率为51.5%、中位无线路生活期（PFS）为3.7个月、中位OS尚未达到、1年OS率约为59.9%、18个月OS率约为51.2%。

在63例PD-L1连合阳性评分（CPS）≥1的宫颈癌患者中，有11例（17%）完满缓解、16例（25%）部分缓解。总体而言，这部分患者的ORR为42.9%、中位PFS为5.8个月、1年PFS率为30.0%、中位OS未达到、1年OS率为66.8%。值得详确的是，揣摸东说念主员在PD-L1 CPS＜1的患者中也不雅察到病灶缓解，ORR为16.7%。

图片起原：123RF

悉数22例食管鳞状细胞癌患者均可评估缓解情况。其中，4例（18%）患者达到部分缓解。中位随访17.9个月，举座而言患者的ORR为18.2%、中位PFS为3.5个月、中位OS为9.4个月。

悉数24例肝细胞癌患者均可评估肿瘤缓解情况。其中，4例（17%）患者达到部分缓解。中位随访19.6个月，举座而言患者的ORR为16.7%、中位PFS为3.7个月、中位OS尚未达到。

进一步的分析还标明，卡度尼利颐养后不良事件的发生率未随药物透露珠平增多（如选择10 mg/kg的剂量）而增多。

举座而言，刻下这项1b/2期揣摸的分析结果标明，卡度尼利在晚期实体瘤患者中具有可科罚的安全性特征，况且具有令东说念主饱读动的抗肿瘤活性（尤其是在复发性或滚动性宫颈癌患者中）。在本揣摸中，卡度尼利在宫颈癌患者的颐养中自满出较高的ORR，并可为其他类型的实体瘤患者带来抓久的生活获益。

值得详确的是，大多数卡度尼利TRAE均为1级或2级，且揣摸颐养技术未不雅察到患者发生非预期不良事件。由于卡度尼利在保抓抗肿瘤活性的同期又自满出成心的安全性特征，因此，现在卡度尼诳骗于宫颈癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌、胃腺癌颐养的多项揣摸也正在进行中。

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参考费力

[1] Xiangyu Gao et al. Safety and antitumour activity of cadonilimab, an anti-PD-1/CTLA-4 bispecific antibody, for patients with advanced solid tumours (COMPASSION-03): a multicentre, open-label, phase 1b/2 trial. THE LANCET Oncology (2023). Doi: 10.1016/S1470-2045(23)00411-4

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[2] Xinghua Pang et al. Cadonilimab, a tetravalent PD-1/CTLA-4 bispecific antibody with trans-binding and enhanced target binding avidity. mAbs (2023). Doi: 10.1080/19420862.2023.2180794

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